來自百濟神州有限公司的副總裁、轉化研究及轉化醫學負責人沈誌榮博士作了題為《百濟神州生物藥研發及展望》的精彩報告。沈博士在報告中給出百濟在產品開發方麵清晰的思路。百濟主要聚焦腫瘤及自免疾病，研發已經覆蓋80%以上的腫瘤適應症，藥物產品除了目前已有差異化的產品管線，也正在布局FIC靶點、新技術CDAC、BsAb/TsAb、ADC，未來也會布局pro-cytokine、細胞治療CAR-NK和mRNA治療領域。目前有50+項目在推進，預計2年內有10+項目進入臨床。未來百濟仍在不斷探索和尋找新modality來調節免疫微環境，治療癌症，一起推動中國醫藥產業發展。

 

 

來自北京理工大學的教授、博士生導師謝海燕教授作了題為《仿生免疫協同診療係統》的精彩報告。免疫治療通過增強或抑製機體的免疫功能以達到治療疾病的目的，適用於腫瘤、炎症等多種疾病，但目前還麵臨多重挑戰。利用細胞膜仿生修飾的納米材料有望根本上改變血液相容性並且賦予其獨特的生物學功能。謝海燕教授的報告介紹了可特異識別CD8+DCs的可視化仿生納米疫苗及人工抗原提呈細胞，能夠很好的抑製腫瘤生長；將過繼性NK細胞進行類囊體膜的工程化改造，建立兼具優異腫瘤殺傷和微環境調節作用的NK，在小鼠體內獲得了高效的抑瘤效果。利用細胞膜仿生技術可以構建各異的仿生診療係統，為高效的腫瘤免疫診療提供新思路。

 

 

來自成都中科奧格生物科技有限公司的創始人兼董事長潘登科博士作了題為《基因編輯小型豬在異種器官移植和人類疾病模型的產業轉化》的精彩報告。豬的器官大小、解剖、生理生化、代謝與人類非常相似，是異種器官移植理想供體和人類疾病的理想模型。免疫排斥是異種器官移植需要解決的主要問題， 隨著基因編輯技術、體細胞克隆技術及新型免疫抑製劑（如CD40抗體）的突破，已基本克服這一問題，顯著延長了受體存活時間，美國已在患者體內完成試驗，並取得不錯的結果。但仍存在急性、慢性排斥、生物安全及爭議等問題等亟待解決。中科奧格培育了多種基因工程供體豬種係，開展了多項臨床前試驗，建立了高標準質控體係，醫用豬有巨大的醫學應用價值和疾病治療前景。

 

 

來自複旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院耳鼻喉研究院的副院長舒易來博士作了題為《耳聾基因編輯與基因治療》的精彩報告。先天性耳聾的遺傳因素約占60%，耳聾是單基因病。CRISPR/Cas9係統可以實現單堿基、RNA及Prime的編輯，在遺傳性耳聾等遺傳性疾病的精準治療有廣泛的應用前景。舒博士分享了利用基因敲除策略對Myo6顯性遺傳性耳聾小鼠的基因治療研究，及基於同源修複對Klhl18lowf隱性遺耳聾小鼠的基因治療研究。對後天性耳聾，例如藥物損傷，可以通過基因編輯係統對HtrA2進行敲除，該模型可以抵禦新黴素藥物引起的聽力損失，且沒有明顯脫靶。

 

Panel3：新概念、新技術和新方法將如何助力臨床需求的滿足

 

四位嘉賓精彩的報告結束後，由尊龙凯时人生就是搏官网副總經理郭朝設博士主持，圍繞新概念、新技術和新方法將如何助力臨床需求的滿足等熱點問題和觀眾朋友們的提問，與三位嘉賓進行了一場熱烈的討論。

 

沈誌榮博士

Q：百濟在靶點創新、技術平台及成藥形式上是怎麽選擇的？另外對全新靶點或者全新分子比如雙抗、ADC等在研發尤其是臨床轉化方麵百濟主要考慮的要點有哪些？如何盡可能減少或者避免不確定性，提高成功率？

A：從我自己個人的角度說一些我的看法。像PD-1等靶點或者是技術平台、成藥性等方麵怎麽去考慮，無論是已經驗證的靶點或者是創新的觀念，我覺得歸根結底是解決臨床問題。澤布替尼是一個選擇性、安全性特別好的BTK抑製劑，不僅僅是中國第一個出海的新藥，它在臨床上也做出了頭對頭特別好的療效，解決了很大一部分患者的問題。所以歸根結底是怎麽去解決這些臨床上的需求？

最終有兩類，第一類是有POC（proof-of-concept，臨床概念驗證）的靶點。我們會去想能不能做一個更好的藥物，去解決它的安全性問題、耐藥或者是毒性等已有藥物沒有解決的問題，使它成為一個Best-in-Class（BIC）新藥。第二類是大家經常說的First-in-Class（FIC），沒有POC的藥物靶點。這個時候我覺得非常考驗的是團隊的科學判斷。因為沒有臨床數據驗證，那麽從Scientific mechanism的角度是不是make sense。假設藥物做出來能不能解決一部分的需求。我覺得從這兩個方麵進行考量。總體來說，做創新靶點是很難的一件事情。

關於技術平台，歸根結底是由需求驅動的，但需求是由目標驅動的。假如要做一個BIC的ADC，需要linker、payload，需要選一個好的抗體，這時候不得不去根據某一個靶點選擇合適的平台進行開發，最終看能不能做出一個BIC藥物。所以我覺得平台最終是由目標、由需求來驅動。比方說，做CAR-NK等細胞治療，到底用什麽樣的技術平台去驅動產品開發？技術平台可能就像是武俠裏麵的內功，產品是招式。招式是打拳，內功決定了拳打出來有沒有威力。

成藥形式更加需要科學和臨床驅動兩方麵的考量。比方說，有很多tumour-antigen的抗體最後是做成T cell engager、NK engager、ADC、CAR-NK還是CAR-T，需要看competitor landscape有沒有需求。比如，臨床上有20個ADC在研，再去做一個ADC，有沒有這個需求？也許有。舉一個例子——HER-2，DS8201a今年的ASCO大放異彩。HER-2做了很多年，ADC也做了很多年，依然還是有問題可以去解決。

第二個點，Scientific mechanism能不能justify去做一個新的modality。比方說，在領域裏走在前麵的藥物是ADC，那ADC用完之後，病人是用T cell engager還是用NK engager或CAR-NK好呢。也許一開始沒有答案，需要進一步試驗判斷看到底哪一個mechanism能更好地解決這部分病人的問題。關於不確定性的問題，做新藥肯定都有不確定性。我覺得最終可能是有POC和沒有POC兩手都要抓，兩手都要硬，做好portfolio的Balance，減少不確定性。

 

Q：百濟神州的在研管線和技術平台，您最喜歡哪一個？

A：蘿卜青菜各有所愛，各有各的好處。現在要說喜歡哪一個，我認為就是在描述哪一類讓你覺得exciting。比方說，PD-1在三期臨床很多都已經獲批了，你知道它很好，它會不斷的往前走。然後在臨床前還沒有進臨床時，我覺得在Phase 1階段是最exciting的，因為這個時候臨床試驗在不斷進行，數據在不斷的產出。

我們做轉化研究，看基因表達、免疫組化、靶點等因素與藥物療效的相關性去做出判斷。

我覺得有幾個判斷。一個判斷，這個藥到底行不行，到底有沒有療效，這個signal是不是真的有療效，將來有沒有更大的前途，未來能不能走向注冊、三期臨床，會不會獲批。我覺得在這個過程中是充滿了不確定性的，同時又需要你的科學判斷。而且這個數據在不斷的更新，臨床前到臨床轉化的過程中會不斷的發生改變。比方說，第一個，我們現在有差異化的OX40抗體，是一個潛在的FIC，抗體不競爭OX40與OX40L的結合，抑製OX40在Tregs表達，有兩個MOA，在開發過程中可以不斷的去檢驗你的idea。第二個，我們有HPK1, 可以去激活T細胞，可以跟各種免疫激活進行聯合。第三個，現在大家經常講的PROTAC蛋白降解技術。follow我們前麵走得最快的澤布替尼，我們的第一款PROTAC-BTK PROTAC已經進入了臨床。藥物開發過程中數據會不斷update然後去做分析，有新的數據出來的時候是最exciting的。

 

Q：針對同一個適應症，百濟的不同藥物管線/不同療法是怎麽選擇推進的呢？

A：這些問題其實都是我們經常說的轉化研究和轉化醫學的問題，尤其是大家經常問轉化研究和轉化醫學能用來幹什麽。從2015年開始做創新藥開始，國內早期是不太做的。為什麽呢？以前做仿製藥或者做me-too的藥物，基本上選原來的靶點的適應症就行了。但是隨著做BIC或者FIC，從臨床前到臨床的過程中，有大量的轉化的問題需要去回答，其中就包括適應症的選擇和組合的調配。臨床中還有很多其他的問題。第一個問題，如何選擇dose。尤其是對腫瘤免疫治療，選擇什麽樣的劑量是怎麽定的。第二個問題，怎麽選靶點，怎麽選適應症。免疫檢查點靶點如何去選擇適應症，這中間有很多科學的問題存在。

適應症裏同樣的drug和不同的drug在同樣的適應症裏，如何去選擇？我覺得最後要根據靶點的抗體或者是小分子藥物在Phase1/2已經表現出來的data和對整個適應症的landscape變化去進行判斷。比如兩個抗體target不同靶點，是聯用或單用來與標準療法對比，還是一個藥物與現有標準療法聯用？歸根結底是一個轉化的問題。需要在早期尤其是新藥Phase1/2的臨床實驗中去理解藥物的mechanism，對它可能的療效作出判斷。

同時在臨床前，大動物腫瘤模型以及自發的腫瘤模型等可以在real tumor環境去研究轉化醫學的問題，還可以做PDO、PDXO包括一些原位的腫瘤模型，看在什麽樣的情況下，它可以達到一個最大的免疫激活，這可能幫助你選擇合適的一個組合進入臨床去進行探索。

另外，最終我覺得是在不同的適應症上細分人群的工作。將來在不同的實體瘤裏麵會越分越細，當不斷細分的過程中，這些抗體、小分子等藥物各自能夠適用的人群就逐漸地被細分出來，達到對患者最大的獲益。在那一段時間的標準治療下，它的療效是最好的。

雖然大家經常講精準醫學，但可以看到真正伴隨診斷的開發還有long way to go。在國內，6月28日國家藥監局醫療器械技術審評中心發布《與抗腫瘤藥物同步研發的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》。將來,我認為這些tumor-antigen會把所有的腫瘤分成非常多的細分的segment。對藥物開發而言，不論是小分子還是抗體將來要去compete各自segment裏麵最好的藥物。這也是一個出海不得不考慮的問題。如果要在某一個人群裏麵去跟它compete，它的患者人群是用什麽方法鑒定出來的，你能不能用、有沒有權限去用，這是一個比較大的問題。將來診斷試劑或者方法可能也會成為企業的護城河。

總結來說，選擇適應症是需要多方考量的：mechanism和landscape，一線是與化療對比還是單藥，這中間有很多的balance要去考慮。

 

潘登科博士

Q：就像您報告講到的，今年報道世界首例豬心移植引起了廣泛關注，也顯示了異種器官移植的可行性，不幸的是患者在接受移植後2個月去世了，盡管有媒體報道稱豬巨細胞病毒感染可能是主要誘發因素，但最近相關的科學團隊在NEJM發表了詳細的研究分析結果，借此機會請您從更專業的角度進一步解讀一下這篇文章以及其它可能導致病人去世的原因，以及在以後類似臨床試驗中如何克服或者避免，從而提高成功率和病人的生存期與生活質量？

A：從上個世紀90年代開始確定用豬做為異種器官移植的供體，經過30多年的研究，這次將豬的心髒移植給人存活了兩個月，是國際研究者公認的、跨時代的裏程碑。有些人認為存活兩個月是失敗的，但正因為有了這次的試驗，近期美國已有三家醫院計劃開展異種腎移植臨床實驗。回顧人類曆史第一例人與人的器官移植，存活時間18天。異種移植60天已經是很大的進步了，但這還遠遠不夠，未來進入臨床，我們希望存活時間在1-2年以上。關於郭博士提到的問題，我個人認為，主要是以下幾個原因造成的。

首先，病人狀況不好。病人的依從性，包括遵醫囑等方麵不好。病人十幾年前做過心髒瓣膜手術，吃過很多藥。這次做心髒移植之前病人處於急救狀態，且患有血小板減少症、心律衰竭、高血壓等一係列疾病，向美國四個地區的十幾家醫院申請器官移植，都沒有獲得批準。在此基礎上進行異種移植且存活兩個月，時間上還是比較長的。我個人推測如果是一個狀態更好的病人，早期進行移植，可能存活時間能夠達到半年、一年，甚至更久。

其次，急性排斥反應和病毒等原因。第一，急性排斥反應。雖然文章中提到沒有典型的人與人之間的急性排斥反應，但還是存在異種移植之間非典型的急性排斥，這也是我們今後努力的方向。第二，病毒。後期檢測到供體豬脾髒有巨細胞病毒的存在，但這一問題可通過淨化設施進行解決。基於此美國正在推進異種腎移植臨床實驗。

 

Q：如果在中國進行類似的臨床試驗，技術上與監管上主要還麵臨哪些要解決的問題？依您的判斷，中國異種器官移植在今後5年、10年會有哪些裏程碑研究或者應用上的突破？

A：在技術上，我們和美國有一定差距，美國做了二十幾年的研究，中國是最近五六年時間。基因改造豬方麵，我們和國外差距很小，國外是十基因豬，國內也拿到了六基因豬。我們最大的差距是豬到猴的研究以及醫院合作，需要更多研究人員的加入和認可，我們的豬猴實驗在規模和數量上與國外相比存在較大差距，我們三年完成了30例，但美國一年就能完成40-50例。二是開發新型免疫抑製劑，美國的抗CD40抗體在異種移植中取得了突出效果，而在國內很難獲取該抗體。

在監管上，第一，我們一直在跟有關部門溝通。第二，異種移植審批路徑是否按照藥物需要進行一期二期三期。事實上根據國外及與行業各專家溝通，異種移植應該先按照細胞治療形式進行審批。通過醫院備案，衛健委、倫理等報備，跟隨學習美國的相關政策。美國2016年更新了器官移植供體豬的來源、內源性逆轉錄病毒的要求、病原微生物的要求。我們希望未來，我國從國家的立項還有監管上都有規劃進行。現在行業內有院士在推動相關法規，我們也在做供體豬的標準，參照藥物生產的標準，嚴格把控質量，已立項了四項行業標準。。

希望未來中國能夠三年左右追上美國，五年進入臨床應用，十年進入大規模的商業應用。

 

Q：技術上目前我們最多的是10基因敲除豬，是否能夠滿足現在異種移植的要求？這方麵還要進行哪些探索？之後是否會增加基因敲除數量？

A：豬對於人存在許多異種抗原，這是引發免疫排斥的根本原因，目前國際上公認的是三個主要異種抗原，無論是大家提到的10基因敲除豬還是13基因敲除豬，均敲除了這三種抗原，此外，就是轉入人源免疫調節和保護基因來增加移植物在受體內的兼容性。為了讓器官變小而敲除的生長激素因子，這不是主要的問題。核心的問題是異種抗原，可能還會發現第四個比較要的抗原，進一步降低移植後的急性排斥反應。現在FDA的要求是，不是基因修飾的越多越好，基因修飾的總原則是越少越好。將來可能七、八個基因更好，也可能十一、二個基因更好，優化基因組合和表達效果是未來非常重要的方向。

未來可能會增加1~2個抗原的去除，目前大家較為關注的包括：豬的SLA抗原以及發現新抗原。還要將免疫方案、免疫耐受等技術結合起來，而不是追求基因修飾越多越好。

 

舒易來博士

Q：從技術上講，針對小鼠基因組序列的gRNA可能不一定適用於人體，您們在做gRNA篩選中是隻是針對小鼠基因組的編輯還是找到能識別人基因組的保守序列? 在臨床轉化上CRISPR的脫靶問題怎麽解決？小鼠和人體在耳聾結構等方麵相似性多大？有沒有技術上的差異性？

A：耳聾領域和眼睛類似，它是相對比較獨立的一個器官，一般進行局部注射給藥。我們目前在小鼠模型上來做的sgRNA都是WORK的。因為遺傳性疾病主要分為顯性和隱性，我們都是選擇一些相對比較常見的、比較熱點的突變，在小鼠上證明它是WORK。轉化到人身上，如果保守的，sgRNA是可以直接去嚐試的；如果不保守的，sgRNA需要重新再做一次篩選。我們在其中一種基因上做了重新篩選，發現對人也是WORK的。但是出於有效性和安全性的考慮，真正用到人身上還是要進行一個係統的篩選。

脫靶是基因編輯很常規的一個問題，我們現在用的是基因編輯的敲除策略和單堿基編輯。隨著基因編輯技術的提高，也會更加帶動基因治療領域。我們現在在用RNA基因編輯的方法進行合作，它是非改變DNA的編輯，相對安全性可能會更高。我們現在一直在探索更好的基因編輯方式。當然，既要考慮有效性，也要考慮安全性，盡可能避免脫靶。

關於要實現轉化的門檻，第一方麵，最好是能實現AAV的特異啟動子，才更安全。第二方麵， AAV的質量、質控還需要進一步提高。

先天性耳聾為什麽發病率高？因為耳聾不致死，耳聾基因會一代一代傳下去。耳聾病人完全不會影響到生殖。耳聾基因有篩查顯示人群的攜帶率有15％。耳聾技術指導組的一個多中心的篩查證明攜帶率是15％。黃院士的團隊進行攜帶者篩查，前十個基因有兩個是耳聾基因。

但是其實耳聾在兒童中會引起聾啞，聾啞人耳聾是完全不會講話的。聾啞發病率很高有15％，夫妻之間是相同基因就有幾率生出的小孩兒是一個聾兒。另外，耳聾基因現在被證實絕大部分都是單基因病，一個基因突變就會引起耳聾。在耳聾的基因治療方麵，這幾年發展還是很快的，包括美國和中國很快都會進入臨床 。將來也會做出基因治療藥物讓耳聾病人能夠恢複自然聲音。

 

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